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Introduzione
Gli screening biochimici prenatali su siero materno sono stati introdotti
quasi venti anni fa nei paesi anglosassoni per l'individuazione,
tramite il dosaggio della alfa-fetoproteina (a FP),
delle gravidanze a rischio aumentato di difetti del tubo neurale (DTN).
Altri test sono stati successivamente utilizzati per cercare di calcolare
il rischio di avere un feto affetto da cromosomopatia ed in particolare
da sindrome di Down.
Il tri-test, o triplo test, è un test di screening biochimico
prenatale nato per l'individuazione delle gravidanze ad alto rischio di
sindrome di Down. Questo tipo di screening si è successivamente
diffuso rapidamente per la sua natura non invasiva, anche se talvolta è
stato applicato in maniera non idonea.
Questo lavoro si prefigge di descrivere le caratteristiche, nell'ambito
della popolazione generale, di un certo numero di pazienti che si sono
presentate presso il Poliambulatorio DataMedica Padova per eseguire il
tri-test ed i risultati ottenuti. Si cercherà inoltre di evidenziare
come, per una corretta interpretazione dello stesso, sia importante una
corretta metodologia di prelievo e di confronto dei valori ottenuti con
mediane di riferimento elaborate dal medesimo laboratorio in cui viene
effettuato il dosaggio.
E' utile, innanzitutto, puntualizzare cosa si intenda per "screening":
esso prevede l'identificazione, in una popolazione a basso rischio, dei
soggetti sufficientemente a rischio per una specifica alterazione e che
possono quindi beneficiare di ulteriori procedure diagnostiche. I test
di screening non sono diagnostici ma probabilistici, quindi propedeutici
ad ulteriori indagini invasive quale, nel caso specifico, l'amniocentesi.
Inizialmente la villocentesi o l'amniocentesi venivano proposte esclusivamente
a donne con età pari o superiore ai 35 anni al momento del parto
o con familiarità per cromosomopatie. Anche se è vero che
con l'aumentare dell'età materna aumenta significativamente anche
il rischio di generare un bimbo affetto dalla sindrome di Down, in realtà
la maggior parte dei bambini Down nasce da madri di età inferiore
ai 35 anni. Si comprende quindi quale sia l'importanza di poter disporre
di test non invasivi ed applicabili a tutta la popolazione, questo non
semplicemente per individuare le gravide "ad alto rischio" sotto i 35 anni,
ma anche per individuare le gravide "a basso rischio" sopra i 35 anni,
risparmiando loro un'indagine che comporta un rischio di aborto calcolato
intorno allo 0.5-1%, nonchè un costo non insignificante. Quest'ultimo
concetto acquisisce ancor più rilevanza se si pensa che oggi, a
differenza di anni passati, l'età media delle gravidanze si è
significativamente alzata ed il contesto socioculturale in cui questo figlio
"arriva" vede nuclei familiari ristretti, gravidanze sempre più
spesso programmate in un momento preciso della crescita professionale della
donna e, ancora, gravidanze preziose in quanto ottenute talvolta dopo lunghi
e tortuosi percorsi per problemi di infertilità.
Il tri-test personalizza il rischio generico legato all'età
della madre attraverso dei fattori di correzione calcolati in base alla
concentrazione nel siero materno di tre analiti:
alfa-fetoproteina(aFP),
estriolo non coniugato(uE3)e
gonadotropina corionica (hCG).
È generalmente riconosciuto che la valutazione
combinata di questi tre parametri consente di ottenere un valore di predittività
pari al 60% dei casi di Sindrome di Down in rapporto ad una percentuale
di falsi positivi del 5%.
Viene eseguito tra la 14^ e la 25^ settimana di gravidanza, anche se
il periodo più affidabile risulta essere tra la 16^ e la 18^ SG.
Numerosi fattori possono influenzare i livelli sierici materni di a-FP,
uE3 ed hCG alterando la sensibilità del tri-test: è
importante tenerne conto nell'elaborazione statistica del rischio ed utilizzare
dei fattori di correzione affinchè la sua affidabilità non
risulti inficiata.
I fattori attualmente conosciuti e considerati
sono:
Età gestazionale:
presenta il maggior rilievo dato che le concentrazioni
sieriche dei tre analiti considerati sono strettamente correlati con la
settimana gestazionale. E' quindi fondamentale che la datazione della settimana
al momento del prelievo sia stata confermata ecograficamente e non semplicemente
basata sull'epoca di amenorrea. Quest'ultima infatti tende spesso a sovrastimare
l'età gestazionale e, di conseguenza, a considerare a rischio un
maggior numero di feti. Sebbene DBP e CRL siano entrambe misure ecografiche
soddisfacenti per la datazione dell'età gestazionale, il DBP ha
l'ulteriore vantaggio di aumentare la sensibilità dello screening
per i DTN basato sull'a-FP dal 75% al 90%, con
un cut-off di 2,5 MoM.
Mediane di riferimento:
fondamentale che ogni laboratorio
costruisca delle proprie mediane di riferimento delle concentrazioni di
ciascun analita nelle varie settimane di gestazione o, meglio ancora, per
ogni giorno di gestazione, utilizzando i valori misurati nella popolazione
del territorio in cui opera. Sarebbe utile, inoltre, predisporre monitoraggi
periodici del valore mediano dei MoM.
Peso materno:
è stato dimostrato che i livelli
di a-FP, uE3 ed hCG sono inversamente
proporzionali al peso corporeo materno. Questo è verosimilmente
dovuto alla maggior diluizione in caso di peso aumentato, per la presenza
di un maggior volume sanguigno. Come per le mediane di riferimento delle
concentrazioni dei markers biochimici, è importante che anche l'equazione
di correzione per il peso venga ottenuta dalla stessa popolazione nella
quale verrà poi applicata: ogni laboratorio pertanto dovrà
trovare la più adatta alla sua popolazione di affluenza. Inoltre
sarebbe auspicabile l'attuazione di un monitoraggio annuale della media
del peso ed adattare adeguatamente l'equazione di correzione se compaiono
considerevoli variazioni. Tra tre analiti che compongono il tri-test,
l'a-FP risulta essere il più sensibile
alle variazioni del peso corporeo materno.
Razza materna:
alcuni Autori hanno descritto concentrazioni
superiori di aFP ed hCG nella popolazione nera
rispetto a quella bianca: l'a-FP presenterebbe
un aumento pari a circa il 22%, l'hCG di circa il 19% e l'uE3
una differenza inferiore al 10%, non significativa. Altri Autori hanno
documentato elevati valori di a-FP nelle donne
nere e livelli più alti di tutti e tre gli analiti nelle asiatiche.
Per questo motivo il tri-test tenderebbe a calcolare impropriamente un
rischio più basso nelle donne di razza nera ed asiatica. Dal
momento che le curve di riferimento delle mediane delle concentrazioni
dei markers considerati sono differenti, è preferibile utilizzare
dei database separati per le diverse razze, piuttosto che usare fattori
di correzione.
Diabete insulino-dipendente:
nel II trimestre di gravidanza i livelli
sierici materni di a-FP nelle donne affette
da diabete mellito di tipo I risultano notevolmente più bassi (0,77
MoM) rispetto a quelli di donne non diabetiche; anche i livelli sierici
di uE3 ed hCG risultano leggermente alterati in queste pazienti
(0,92 MoM e 0,95 MoM rispettivamente). Questa condizione è una variabile
di cui bisogna tener conto nello screening prenatale per i difetti del
tubo neurale e per la sindrome di Down: le pazienti diabetiche tendono
infatti ad avere un rischio sottostimato per i difetti del tubo neurale
ed un rischio sovrastimato per la sindrome di Down. A tal proposito è
interessante fare due precisazioni: la prima evidenzia che non tutte le
donne diabetiche presentano le stesse differenze di valori rispetto alle
non diabetiche e questo rifletterebbe un diverso controllo del diabete
stesso durante la gravidanza; infatti, è stata trovata una correlazione
inversa tra i livelli di emoglobina glicosilata e quelli di a-FP,
indicante che i più bassi livelli di a-FP
sono rilevabili in donne gravide diabetiche in scarso controllo glicemico.
La seconda osservazione evidenzia l'esistenza di una differenza di peso
tra donne gravide diabetiche e non diabetiche in media di 6 Kg; è
stato però osservato che le pazienti con IDDM insorto in giovane
età hanno un peso medio simile alle non diabetiche, mentre quelle
con IDDM tardivo presentano mediamente un peso maggiore di 17 Kg rispetto
alle non diabetiche.
Gravidanze gemellari:
i livelli sierici di a-FP,
uE3 ed hCG aumentano nelle gravidanze gemellari assumendo in
media valori pari a 1,67 MoM per l'uE3 , 1,84 per l'hCG e 2,13
per l'a-FP rispetto alle gravidanze singole.
La varianza dei valori dei tre markers risulta simile nelle gravidanze
singole ed in quelle gemellari: il tri-test si può applicare quindi
anche nelle gravidanze gemellari dopo aver però costruito le curve
di distribuzione delle frequenze delle concentrazioni degli analiti in
queste gravidanze e dopo aver espresso i valori trovati come MoM. In questo
modo si può stimare il rischio di sindrome di Down come se fossero
gravidanze singole, ottenendo una simile sensibilità del test. Tuttavia,
la rarità della sindrome di Down nelle gravidanze gemellari rende
estremamente difficile ottenere dati sufficienti per quanto riguarda le
gravidanze affette. Nelle gravidanze trigemine e quadrigemine il test non
è applicabile dal momento che i comportamenti dei markers non sono
ben definiti.
Tabagismo:
nelle pazienti che fumano sigarette i livelli
dei componenti del test subiscono delle modificazioni: la più significativa
è a carico dell'hCG che diminuisce del 23% in media in queste pazienti
rispetto alle non fumatrici, mentre l'a-FP aumenta
del 3% e l'uE3 si riduce del 3%. Il notevole calo dell'hCG sembra
imputabile all'effetto dannoso del fumo sulla funzionalità placentare.
Per quanto riguarda lo screening per la sindrome di Down si deve sottolineare
che le donne che fumano presentano con il tri-test una minore probabilità
di essere considerate ad alto rischio rispetto alle donne non fumatrici
della stessa età: nelle fumatrici si ha infatti una più alta
incidenza di falsi negativi e la sensibilità del test risulta grandemente
ridotta. Utilizzando un adeguato fattore di correzione per il fumo si può
ottenere una riduzione dei falsi negativi da 6,4% a 6,1%.
Età materna:
è stato dimostrato che il tri-test
risulta più efficiente nell'individuare le gravidanze con feti affetti
dalla sindrome di Down nelle donne più anziane rispetto a quelle
più giovani. Il motivo sarebbe da ricercarsi nel fatto che uno dei
parametri usati dal test per la stima del rischio è proprio l'età
materna.
Predisposizione genetica:
è stata descritta in letteratura
la possibilità che esista una predisposizione genetica ad avere
livelli patologici di questi markers sierici. Sembra infatti che donne
che presentano valori eccessivamente alti o bassi di a-FP
o di hCG in una gravidanza abbiano una maggiore probabilità di ripresentare
valori simili in una gravidanza successiva rispetto a donne con valori
normali (ad esempio la probabilità è 3,8 volte più
alta per bassi valori di a-FP e 3,9 volte maggiore
per alti valori di hCG). Questo potrebbe spiegare almeno in parte perchè
le anomalie fetali e le complicanze della gravidanza rendano conto
solo di una piccola parte dei risultati anomali dei test di screening,
mentre la maggior parte resta apparentemente immotivata. E' stato proposto
quindi di considerare anche inspiegabili valori anomali dei markers biochimici
nelle precedenti gravidanze al momento di formulare il rischio individuale
di sindrome di Down.
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