Scelta terapeutica:
quali tipi di trattamento
sono possibili?
Tipi di trattamento
Chlorambucil e Ciclofosfamide: Da anni per il
trattamento della LLC vengono comunemente utilizzati il Chlorambucil (CLB)
e la Ciclofosfamide da soli o in associazione a basse dosi di Corticosteroidi
(Prednisone, PD).
In particolare è stato ampiamente utilizzato il
Clorambucil a dosi basse (0,2-0,4 mg/kg/die), somministrato a cicli di
uno o più giorni ogni 4 settimane, o bisettimanalmente in modo continuativo.
I risultati tuttavia sono insoddisfacenti, infatti le risposte complete
(RC) sono inferiori a 1/5 dei pazienti trattati. Inoltre, trattandosi in
genere di pazienti anziani, l'utilizzo del Prednisone può portare
complicanze immunologiche di non facile gestione.
Polichemioterapia: Negli anni 90 sono stati ottenuti
importanti risultati con l'approccio polichemioterapico, rispetto al CLB
o la ciclofosfamide da soli o con PD, aprendo così nuove strade
nelle strategie terapeutiche della LLC.
La prima associazione di farmaci
utilizzata in clinica è stata la COP (ciclofosfamide, vincristina,
prednisone).
Successivamente a questa associazione è stata aggiunta
l'adriamicina (CHOP) e questo ha ulteriormente migliorato l'efficacia.
Queste associazioni farmacologiche, tuttavia, non esercitano uguale attività
terapeutica in tutti gli stadi della malattia, ma solo negli stadi avanzati
(III° e IV° di Rai), come dimostrato dall'aumento della RC nei
pazienti in questi stadi.
Nella polichemioterapia, successivamente sono
state inserite le antracicline: CAP (ciclofosfamide, citoarabinoside e
prednisone), POACH (prednisone, vincristina, citosinarabinoside, ciclofosfamide,
adriamicina).
Questo approccio ha dato risultati interessanti soprattutto
nei pazienti precedentemente non trattati ed in particolar modo con il
CAP.
Un protocollo di trattamento di buon successo nella fase avanzata
è stato messo a punto con l'impiego combinato di più agenti
alchilanti (ciclofosfamide, BCNU, melphalan, vincristina, prednisone).
Tuttavia questo risultato è strettamente collegato alla assenza
di un precedente trattamento con altri farmaci. Inoltre, nei pazienti con
malattia in stadio intermedio i risultati sono stati meno incoraggianti.
In ultima analisi durante un regime di polichemioterapia aggressiva, è
stato evidenziato un miglioramento significativo in termini di RC, solo
nei pazienti con malattia in stadio avanzato (stadio C secondo Binet).
Analoghi delle Purine: Gli analoghi purinici sono stati
introdotti a metà degli anni '80 nei protocolli di ricerca clinica
per la dimostrata attività nella LLC e nei disordini linfoproliferativi
indolenti.
La fludarabina (FAMP) è stato quello più estensivamente
utilizzato.
La 2-clorodeossiadenosina (2-CDA) solo più recentemente
è stata studiata nelle varie modalità di somministrazione,
intravenosa, sottocutanea e orale.
La 2'-deossicoformicina (DCF o pentostatina)
è risultata fin dall'inizio di limitata efficacia nella LLC.
In particolare con FAMP è possibile ottenere risultati importanti sia
nei pazienti pretrattati, che in primo trattamento con RC attorno al 40%
e aumento della durata della risposta.
Inoltre, tecniche di diagnostica
molecolare hanno dimostrato che anche nella LLC è possibile eradicare
il clone leucemico, prospettando la possibilità di una sopravvivenza
prolungata anche per i pazienti più giovani.
Tra i trattamenti delle LLC riveste un'importanza di primo piano il
Soprattutto i pazienti più giovani, in seconda remissione, possono
essere trattati con successo con questa procedura poiché i rischi
sono diventati bassi e le prospettive paiono più favorevoli.
Terapie innovative emergenti
- Anticorpi monoclonali(ad esempio anti-CD20)
- Tumor Necrosis Factor - alfa (TNF-alfa)
- Inibitori proteosomali in associazione con radioterapia o con TNF
- Trapianto di cellule staminali emopoietiche
- Nuovi farmaci:
Diversi nuovi farmaci potenzialmente utili nel trattamento futuro della LLC sono entrati o hanno elevate probabilità di entrare in trials clinici di fase I e II:
- UCN-01: derivato idrossilato della staurosporina, potente inibitore della protein-chinasi C.
- Briostatina: prodotto naturale, attivatore della protein-chinasi C.
- Flavopiridolo: flavone sintetico, potente inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti.
- - GW 506-U78: profarmaco dell'area G.
- Prospettive di terapia genica:
La terapia genica sta rappresentando uno dei settori più in rapida evoluzione in tutti i campi applicativi. Anche nel trattamento delle LLC tale approccio potrebbe portare a buoni risultati. Ad esempio in uno studio di terapia genica di fase I è stata utilizzata l'infezione ex vivo delle cellule leucemiche con il vettore adenovirale Ad-CD154 codificante CD40-ligand ricombinante (CD154), per rendere le cellule della LLC più efficienti nella presentazione dell'antigene, attraverso un'accresciuta espressione di CD54, CD80 (B7-1), CD86 (B7-2), CD54, CD70 e CD95, e indurre la generazione in vitro di linfociti T citotossici autologhi (CTL) anti cellule leucemiche, infette e non infette. La reinfusione di queste cellule nel paziente può pertanto determinare una risposta immune anti-leucemica con potenziale terapeutico. Tale strategia è già stata applicata in 3 pazienti ottenendo risposte cliniche significative e con tossicità accettabile.
Concludendo, la fludarabina è al momento l'agente singolo che ha consentito di ottenere il maggior numero di risposte globali e di RC documentate anche a livello molecolare nel trattamento della LLC.
